祝贺！| 我司与浙江大学黄德力团队联合文章发表

热烈祝贺我司梁耀极团队与浙江大学生命科学研究院黄德力团队合作在Oncogene上发表了题为Multiparatopic antibodies overcome tyrosine kinase inhibitor resistance by inducing lysosomal degradation of EGFR mutants 的文章。该研究跳出"抑制"框架，开发了一种基于纳米抗体（nanobody, Nb）的多表位抗体（multiparatopic antibody）策略：通过识别 EGFR 胞外段多个非重叠表位的抗体交联，强制受体在细胞表面聚集、内吞并送入溶酶体降解。这一突破性方法在多种携带不同EGFR突变（包括奥希替尼耐药型）的 NSCLC 细胞系及异种移植模型中成功应用，不仅从机制上绕过了激酶域耐药这一 TKI 的"死穴"，更将这一降解范式拓展至PD-L1等其他表面受体，为"抗体介导的膜受体降解"开辟了一条区别于PROTAC的大分子新路径。 

这一策略之所以能大获成功，核心在于精巧的多表位交联设计。研究人员首先筛选到四个识别EGFR胞外段不同（非重叠）表位的纳米抗体，随后将其组装成双表位（biparatopic）和三表位（triparatopic）抗体。其设计逻辑十分直接：让一个抗体分子同时结合同一受体上的多个表位，强制EGFR在细胞膜上发生交联聚集，进而触发内吞并送入溶酶体降解。这种"胞外段交联驱动降解"的机制，巧妙之处在于完全绕开了胞内激酶域，无论 EGFR 携带的是敏感突变还是奥希替尼耐药突变，只要受体仍定位在细胞膜上，多表位抗体就能将其降解。实验结果显示，双表位抗体能显著下调EGFR蛋白水平并抑制下游信号与细胞增殖，而经优化的三表位抗体具有更强的蛋白降解和生长抑制功能。

基于这一强大的多表位抗体平台，研究团队系统验证了其在耐药场景下的适用性。在携带奥希替尼耐药型EGFR突变的细胞模型中，多表位抗体仍能高效降解EGFR并抑制细胞生长，从机制层面破解了TKI耐药困局。此外，多表位抗体与奥希替尼联合使用时，对EGFR驱动的细胞生长抑制呈现明显的叠加效应，为临床联合方案提供了直接的实验依据。

此外，研究还系统阐明了降解的分子机制：抗体交联引发EGFR聚集与内吞，经dynamin依赖途径进入溶酶体降解。一个重要且略带反直觉的发现是，并非任意双表位组合都能触发降解只有特定表位配对才能有效驱动内吞-降解级联，呈现出明显的"表位特异性"。在TKI敏感与TKI耐药的NSCLC细胞异种移植（xenograft）模型中，三表位抗体的抑瘤效力均优于奥希替尼，验证了该策略在体内对耐药场景的有效性。

该研究进一步证明，抗体介导的受体交联-内吞-降解并不局限于EGFR：对PD-L1进行类似的抗体交联，同样能触发其溶酶体降解。这意味着，多表位抗体可能是一种适用于多种致病性细胞表面蛋白的通用降解平台，从"一个药"到"一类药"的想象空间被彻底打开。

总的来说，它不仅攻克了在不依赖激酶域突变状态的前提下直接降解膜表面EGFR的尖端难题，更以表位特异性与dynamin依赖机制的阐明，为"抗体介导的膜受体降解"提供了可理性设计、可拓展的平台范式。在实际应用中，该技术提供的"受体降解"思路，能够为科研人员指明在TKI耐药场景下应采取的全新干预路径，从而极大地推动肺癌精准治疗以及更多表面受体相关疾病靶点发现的进展。我们有理由相信，这一蛋白靶向降解工具将在未来拓展至更多致病性膜蛋白，为靶向蛋白降解赛道开辟一条区别于PROTAC的大分子并行路径。